Verso la vittoria sempre: il sistema immunitario, un poderoso, invincibile esercito a difesa dell'organismo da ogni tipo di malattia
IL SISTEMA IMMUNITARIO E LA RISPOSTA IMMUNE
I capitoli che seguiranno tenteranno di spiegare la costituzione, l'attività, la portata dell'azione del sistema immunitario. Si tratta di argomenti tecnici di non immediata comprensione. Tuttavia per un lettore attento e con una minima cultura biologica, gli argomenti possono essere seguiti: basta intuirne il significato. Oggi sembra chiaro che il sistema immunitario governa e comanda su tutti gli altri sistemi. Una sua defaillance sembra essere la causa di ogni patologia. Da qui la necessità di conoscerne un minimo il funzionamento.
LA RISPOSTA IMMUNE E IL PROCESSO INFIAMMATORIO VISIONE CLASSICA
INTRODUZIONE
La visione classica del sistema immunitario lo definisce il sistema dell'organismo deputato alla difesa dagli agenti invasori. Oggi si sa che il sistema immunitario ben altro: esso è un portentoso sistema di difesa dell'organismo deputato al mantenimento della salute dell'organismo in senso lato e non solo un sistema per difendere l'organismo dalle infezioni. Esso sembra sia deputato a proteggerci dalle patologie cardiovascolari, cerebrali, neoplastiche, degenerative e quant'altro: un sistema immunitario in buone condizioni significa salute.
In questa prima parte ci occuperemo di descrivere brevemente l'organizzazione del sistema immunitario analizzandolo secondo una visione classica.
Quando una parte dell'organismo o tutto l'organismo vengono attaccati da un agente patogeno (virus, batterio, fungo, etc.) quando una cellula o un gruppo di cellule muoiono (necrosi), quando si sviluppa un primo aggregato di cellule neoplastiche, vengono rilasciati dalle cellule o dai vasi colpiti dei fattori umorali che attivano la risposta immunitaria che è quel complesso di attività e processi integrati tra loro di cui fanno parte cellule e fattori umorali e che ha il compito di allontanare l'agente estraneo e di procedere alla riparazione del tessuto o dell'organo colpito. Tutto questo avviene se la funzione immunitaria è integra ovvero se è efficiente l'attività delle cellule ad essa preposte ed è perfetta la comunicazione e il sinergismo d'azione tra loro.
Ora, difficilmente quando la risposta immunitaria non avviene o avviene in maniera inefficiente il deficit è imputabile ad uno solo dei citotipi coinvolti, nella stragrande maggioranza dei casi il deficit è imputabile ad una situazione a monte delle cellule coinvolte che, a nostro parere dipende dall'ambiente in cui esse vivono in cui è in atto uno squilibrio endocrino distrettuale o generale anche, o meglio, per lo più è transitorio.
L'accezione classica del sistema immunitario è quella dell'insieme di cellule (fagociti, macrofagi, monociti e granulociti, cellule NK, linfociti), di fattori umorali (molecole circolanti e mediatori solubili attivi su altre cellule,complemento e citochine monocitarie, citochine di origine linfocitaria) preposti alla difesa da invasori riconosciuti come "estranei".
Classicamente il sistema immunitario può contare su due linee di difesa:l'immunità innata e quella adattativa.
IL SISTEMA DELL'IMMUNITA INNATA E IL SISTEMA DI IMMUNITA' ADATTATIVA
I sistemi immuni si sono evoluti con lo scopo di proteggere l'ospite dai microbi e dai loro prodotti invasivi. Il sistema immunitario umano si e evoluto nel corso di milioni di anni, a partire dagli organismi invertebrati e vertebrati, sviluppando meccanismi sempre più specifici e sofisticati per combattere l'invasione dei patogeni.
Il sistema immunitario normale possiede tre proprietà fondamentali:
- un repertorio altamente diversificato di recettori per l' "antigene", che consente il riconoscimento di un numero praticamente infinito di patogeni;
- la memoria immunologica, che garantisce una risposta rapida in seguito a un secondo incontro con lo stesso antigene;
- la tolleranza immunologica, che previene l'aggressione immunitaria nei confronti dei tessuti dell'organismo stesso (autologhi).
Il sistema immunitario innato umano deriva da quello degli invertebrati ed è un rudimentale sistema di difesa che utilizza le proteine codificate da geni non riarrangiati per riconoscere i patogeni. Le cellule del sistema immunitario innato, i macrofagi, le cellule dendritiche e i linfociti natural killer, riconoscono sequenze molecolari degli invasori altamente conservate tra le varie specie di microbi ed utilizzano una serie di "recettori" per il riconoscimento di tali sequenze.
Caratteristiche del riconoscimento dei patogeni da parte di questo sistema sono:
- riconoscimento da parte delle molecole dell'ospite codificate da geni non riarrangiati;
- riconoscimento di molecole caratteristiche di microbi virulenti, ma non di elementi propri del self
- mancato riconoscimento di molecole non patogene o microbi innocui.
Dopo il contatto con i patogeni, le cellule dell'immunità innata possono distruggere i patogeni fagocitandoli oppure, di concerto con le cellule dendritiche, rallentare la progressione dell' infezione e attivare i bracci del sistema immunitario il sistema immunitario acquisito.
L'immunità acquisita(o adattativa) è presente solo nei vertebrati e si basa sulla generazione, attraverso riarrangiamento genico, di recettori per antigeni presenti sui linfociti T e B, cosi che singoli linfociti T o B (cellule dell'immunità acquisita) esprimono sulla loro superficie recettori per singoli antigeni in grado di riconoscere ed accoppiarsi con un singolo antigene diverso da una miriade di altri che fanno parte di miriadi di agenti infettivi ambientali grazie a complessi meccanismi di riconoscimento, attivandosi verso quello specifico antigene e mantenendo al contrario la "tolleranza" (assenza di reattività) nei confronti del "self". Le cellule dell'immunità specifica sono in grado di sviluppare "memoria immunologica" per cui, ad un secondo incontro con quello specifico antigene la risposta immunitaria sarà rapida e potente.
CELLULE DELL'IMMUNITA' INNATA E ADATTATIVA
Classicamente le cellule dell'immunità innata sono i fagociti (macrofagi monociti e granulociti) e le cellule NK.
I fagociti provvedono alla captazione e alla distruzione degli agenti patogeni,le cellule NK all'uccisione di cellule dell'ospite infettate o alterate, i fattori umorali preminenti sono il complemento e le citochine di origine macrofagica.
Le cellule più importanti dell'immunità adattativa sono i linfociti.
Questi ultimi provvedono alla produzione di anticorpi o immunoglobuline (Ig) delle diverse classi (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM) e di altri mediatori solubili (citochine linfocitarie) oppure, sempre grazie all'emissione di particolari citochine promuovono la trasformazione di altri linfociti in cellule citotossiche (ovvero attivano i linfociti T citotossici) che promuovono l'eliminazione degli invasori.
Ripetiamo che l'immunità innata riconosce componenti comuni degli invasori (ad esempio tratti molecolari della parete condivisi da molteplici specie batteriche) e non discrimina tra invasori mentre l'immunità adattativa riconosce l'individualità molecolare dei singoli invasori (ad esempio tratti molecolari peculiari della parete di una specie batterica, dell'envelope dei virus etc.,questi tratti vengono chiamati antigeni) e discrimina tra invasori.
Le molecole dell'immunità innata, quelle cioè che interagiscono con gli invasori, sono codificate da geni che si ereditano attraverso la linea germinale secondo i classici meccanismi mendeliani, quelle dell'immunità adattativa sono invece codificate da geni formati durante la maturazione dei linfociti unendo insieme segmenti genici multipli ereditati per via germinale. Per "riconoscimento" si intende il legame non covalente che si instaura tra un gruppo molecolare della cellula invasore (riconosciuta come "non self") e il gruppo molecolare della cellula immunitaria che ne "riconosce" in maniera aspecifica o specifica (TCR -CD4-CD8 deilinfociti T IgA-IgG etc. dei linfociti B).
Sarebbe opportuno,comunque, chiamare cellule immunitarie tutte le cellule che partecipano alla risposta immunitaria innata o adattativa, sia con funzione diretta di distruzione dell'agente invasore o estraneo,sia con funzione indiretta di produzione di mediatori attivanti le funzioni delle cellule immunitarie con funzione diretta,altrimenti non si vede perchè i linfociti T helper dovrebbero essere considerati cellule immunitarie.
Ogni cellula usa in modo diverso i segmenti disponibili per costruire una molecola diversa da tutte le altre (TCR-CD4-CD8 Ig) che consentirà di conoscere un singolo invasore: graziea questo meccanismo di riarrangiamento genico, a livello somatico l'immunità adattativa può far fronte ai rapidi mutamenti ai quali i microrganismi possono ricorrere con ritmo intenso per eludere le difese immunitarie.
Solo strutture molecolari che trovano nell'organismo adatte molecole di riconoscimento possono comportarsicome antigeni (vedremo: tratti particolari delle molecole dell'invasore).
Il sistema dell'immunità innata e quello dell'immunità adattativa sono strettamente integrati tra loro a livello molecolare e cellulare, infatti l'immunità specifica utilizza molti dei meccanismi effettori di quella aspecifica.
In particolare, linfociti e anticorpi richiedono la partecipazione di macrofagi e complemento per distruggere i batteri (opsonizzazione,chemiotassi) e le citochine, prodotte dalle cellule dei due tipi di immunità modulano reciprocamente ambedue le funzioni.
RISPOSTA IMMUNITARIA E PROCESSO INFIAMMATORIO
Il processo infiammatorio (rubror, calor, tumor) consiste in quella serie di manifestazioni caratteristiche a livello vascolare e dei tessuti interessati della reazione immunitaria: arrossamento, edema, dolore prurito, bruciore; ne consegue che le cellule cosiddette "infiammatorie" altro non sono che le stesse cellule immunitarie. In particolare il danno tissutale provocato ad esempio da un'infezione batterica provoca il rilascio dalle cellule colpite di una serie di mediatori vasoattivi e chemotattici.
Questi fattori determinano aumento del flusso ematico nell'area, aumento della permeabilità vascolare e afflusso di leucociti (essenzialmente leucociti polimorfonucleati neutrofili) dal sangue e dai tessuti. Infine, le proteine seriche contenute nell'essudato e i fagociti localizzano e rimuovono i batteri dall'organismo.
Si è così realizzata la risposta immunitaria naturale innata o aspecifica cui hanno partecipato cellule dell'immunità innata (leucociti e macrofagi) fattori solubili da loro prodotti o attivati dai tessuti stessi e, in un primo incontro, poche cellule dell'immunità specifica.
Può darsi che questa sola prima risposta riesca ad eliminare l'organismo invasore: in questo caso la manifestazione infiammatoria ha decorso rapido e acuto (angioflogosi), in questo caso arrivano i macrofagi (gli spazzini) puliscono i residui della reazione immunitaria emettono determinate citochine ed attivano il processo della ricostruzione del tessuto.
Il tessuto colpito si rigenera più o meno rapidamente e non si hanno danni permanenti e irreversibili.
Se invece l'agente estraneo non viene rimosso rapidamente ma lentamente o non viene affatto rimosso l'infiammazione cronicizza, l'infiltrato assume le caratteristiche dell'istoflogosi (presenza abbondante di cellule dell'immunità specifica (linfociti) e macrofagi al posto di leucociti, il processo flogistico è associato a proliferazione vascolare o connettivale (istoflogosi) con danni irreversibili di tipo sclerotico a carico dei tessuti.
Comunque, se un processo infiammatorio distrettuale o generalizzato non si risolve siamo in presenza di un deficit /squilibrio della risposta immune.
Cellule dell'immunità pertanto sono da considerarsi oltre i fagociti mononucleati (monociti circolanti nel sangue e i macrofagi dei tessuti) e polimorfonucleati (neutrofili eosinofili e basofili), le cellule Natural killer, i linfociti anche le altre cellule che partecipano al processo infiammatorio come le cellule epiteliali, i mastociti che hanno funzione anche immunitaria in quanto liberano lo stesso spettro di mediatori del granulocita e inoltre in seguito al contatto con l'agente infettante liberano istamina con potente azione proinfiammatoria sui vasi, oppure le cellule endoteliali che partecipano della risposta immunitaria attraverso l'aumento della permeabilità vascolare, la liberazione di fattori solubili in grado di attrarre localmente e attivare i fagociti e l'espressione di molecole implicate nell'adesione leucocitaria all'endotelio (molecole di adesione cellulare o CAM), oppure le piastrine che rilasciano citochine implicate nel reclutamento dei fagociti come il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF) il fattore di crescita trasformante β (TGFβ) inoltre inducono il rilascio di mediatori vasoattivi come l'istamina, la serotonina e i metaboliti dell'acido arachidonico.
COME ESPLICANO LA LORO ATTIVITA' LE CELLULE IMMUNITARIE
Come abbiamo detto, le cellule dell'immunità specifica o adattativa sono i linfociti: questi si dividono in diversi tipi e sottotipi ognuno con diversi compiti funzionali: i linfociti T (helper e citotossici ovvero Th e Tc) e i linfociti B. Queste cellule diventano effettrici ovvero esplicano la loro funzione solo dopo il riconoscimentodell'antigene: la loro attività presuppone dunque che il microrganismo invasore abbia una o più sequenze antigeni che.
Abbiamo detto che il sistema dell'immunità innata e quello dell'immunità adattativa sono strettamente integrati tra loro a livello molecolare e cellulare, infatti l'immunità specifica utilizza molti dei meccanismi effettori di quella aspecifica.
In particolare, linfociti e anticorpi richiedono la partecipazione di macrofagi e complemento per distruggere i batteri (opsonizzazione, chemiotassi) e le citochine, prodotte dalle cellule dei due tipi di immunità modulano reciprocamente ambedue le funzioni.
Schematizziamo ora le caratteristiche dell'immunità innata e quelle dell'immunità adattativa rispetto alle molecole circolanti, alle cellule e ai mediatori solubili attivi su altre cellule.
CARATTERISTICHE DELL'IMMUNITA' INNATA E ADATTATIVA
Protagonisti della risposta Immunità innata Immunità adattativa
Cellule Macrofagi, cellule NK, Linfociti
linfociti T NK, neutrofili
eosinofili, mastociti,
basofili cellule endoteliali
Mediatori solubili attivi Ctochine autocrine paracrine, Citochine linfocitarie
su altre cellule endocrine che mediano la (ad esempio
difesa dell'ospite e i processi interferone γ)
infiammatori e nello stesso
tempo reclutano dirigono e
regolano la risposta
immunitaria acquisita
Molecole circolanti Complemento peptidi Anticorpi
antimicrobici (α difensine,
β-difensine catenina,
protegrina, istamina etc.)
Per schematizzare le diverse attività di tutte le cellule implicate nella risposta immune in maniera chiara diremo che innanzitutto queste vanno divise in cellule dotate di attività effettrice e cellule con funzioni regolatrici in grado cioè di modulare l'attività di quelle effettrici mediante l'emissione di citochine ,esistono poi delle cellule con attività mista.
Le cellule dotate di attività effettrice andrebbero a rigore suddivise in cellule con "funzione effettrice di attacco e distruzione dell'invasore" e cellule prima definite, con termine improprio dotate di "attività accessoria" come le cellule presentanti l'antigene ovvero le APC.
Ci sembra che il termine "accessorio" utilizzato per indicare queste cellule sia piuttosto improprio perchè la funzione di presentazione dell'antigene non è affatto una funzione accessoria, come vedremo, ma fondamentale nel quadro della risposta immune; pertanto sarebbe preferibile definire le APC cellule "con funzione effettrice di presentazione dell'antigene" per distinguerle da quelle effettrici con funzione di attacco e di distruzione dell'"antigene" .
Tutto ciò premesso vediamo come si integrano le due risposte quando un microorganismo invasore attacca i tessuti dell'organismo.
Quando un virus un batterio o altro agente estraneo attaccano l'organismo o un suo distretto penetrando dalla cute o dalle mucose o quando una cellula tumorale invade l'organismo, si mobilitano immediatamente le cellule dell'immunità.
Vediamo ora nel dettaglio quali sono le cellule implicate nell'attività effettrice di attacco e di distruzione dell'invasore (attach destruction invaders cells) della risposta immune, cioè con potere diretto di distruggere l'invasore e quale è la sequenza degli eventi .
Premettiamo che le cellule implicate nell'attività effettrice di attacco e di distruzione dell'invasore vanno divise in due grandi categorie: cellule citotossiche (attaccano la cellula infetta e le scaricano addosso molecole tossiche (perforine) e cellule dotate di attivita fagica che inglobano nel loro citoplasma l'agente estraneo e lo digeriscono.
Classicamente le cellule "fagiche" sono i granulociti (neutrofili, eosinofili, basofili) i macrofagi protagonisti della risposta immunitaria innata o aspecifica; le cellule citotossiche sono le NK che fanno parte sempre della risposta immunitaria innata o aspecifica e i linfociti T citotossici protagonisti della risposta specifica o adattativa che rispondono ad un determinato antigene.
La distinzione tuttavia non è così netta perchè gli stessi macrofagi, se attivati dalle citochine emesse dai Th1 (linfociti regolatori come vedremo) diventano macrofagi attivati ovvero cellule citotossiche capaci anche di lisare cellule infettate senza inglobarle, la loro azione diventa più microbicida, possono quindi attaccare parassiti endocellulari che normalmente sopravvivono in quelli non attivati e le NK seattivate dalle citochine emesse dai Th1(Il2 e interferone) si trasformano in LAK capaci di attività citotossica molto più potente. Le NK non sono però dotate di TCR la loro azione perciò è antigene aspecifica.
Analizziamo ora nel dettaglio quali sono tutti i componenti della risposta immunitaria (cellule, molecole circolanti, mediatori solubili) con funzione effettrice, regolatoria, mista.
IL PUNTO
RICHIAMO DEL SIGNIFICATO DI ALCUNI TERMINI
Vediamo più in dettaglio come avviene la risposta immune Innanzitutto specifichiamo che cosa si intende per attivazione
- ATTIVAZIONE: SIGNIFICATO DEL TERMINE
Poichè questo termine sarà spesso utilizzato cerchiamo di capirne il significato.
Il termine si riferisce ad una trasformazione della cellula da uno stato prefunzionale ad uno stato funzionale
Questa trasformazione avviene attraverso una vera e propria modificazione dell'espressione genetica del DNA (non attraverso una modificazione delle catene del DNA ma semplicemente della loro espressione somatica: la cellula cambia fenotipo). Attraverso questa modificazione dell'espressione somatica del DNA la cellula cambia il suo assetto funzionale ed esprime tutti gli enzimi che la rendono capace delle funzioni per le quali è stata progettata oppure potenzia le sue funzioni (vedi macrofagi attivati: i macrofagi di per se sono capaci di fagocitosi ma, se attivati (da particolari citochine emesse durante il corso della risposta immune diventano anche cellule citotossiche cioè capaci di lisare le cellule bersaglio. In questo modo hanno potenziato la loro funzionalità.
- ATTIVITA' "EFFETTRICE" O "REGOLATORIA"
Per attività effettrice si intende l'attività precipua di una cellula di partecipazione diretta alla risposta immunitaria (ad esempio con attività di cellula fagica, di cellula citotossica, di APC) che si contrappone ad un altro tipo di attività che si definisce invece "regolatoria" n cui la cellula non ha attività effettrice di partecipazione in prima fila alla risposta immunitaria ma soltanto "regolatoria" della funzione di altre cellule con attività "effettrice". L'azione "regolatoria" si esplica attraverso l'emissione di citochine o fattori di crescita che "regolano" appunto l'attività delle cellule effettrici.
L'ESERCITO DEI COMPONENTI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA
Vediamo ora un po più approfonditamente quali sono :
- LE CELLULE CON FUNZIONI EFFETTRICI FAGICHE O CITOTOSSICHE
- LE CELLULE CON FUNZIONE EFFETTRICE DI PRESENTAZIONE DELL'ANTIGENE (APC)
- LE CELLULE CON FUNZIONI ESCLUSIVAMENTE REGOLATORIE
- LE CELLULE CON FUNZIONI MISTE EFFETTORIE E REGOLATORIE : DI PRODUZIONE DI SOSTANZE CITOTOSSICHE (anticorpi) E DI APC
E quali sono
- I FATTORI UMORALI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CON FUNZIONI EFFETTRICI: IL COMPLEMENTO E GLI ANTICORPI
- I MEDIATORI SOLUBILI ATTIVI SU ALTRE CELLULE: LA RETE DELLE CITOCHINE (Network) DELL'IMMUNITA' INNATA E ADATTATIVA
CELLULE CON FUNZIONI EFFETTRICI FAGICHE O CITOTOSSICHE
CELLULE CON FUNZIONI EFFETTRICI FAGICHE
Primariamente entrano in gioco le cellule granulocitiche in particolare i polimorfonucleati neutrofili che dopo essere stati rilasciati dal compartimento midollare derivando dalla maturazione dei mielociti,migrano nei tessuti dove riconoscono fagocitano e distruggono il bersaglio.
Questi inoltre, sono dotati di funzioni regolatorie attraverso il rilascio di IL1,TNFα e IL6.
I polimorfonucleati eosinolfili hanno funzioni analoghe mentre i basofili hanno soprattutto funzioni regolatorie della permeabilità vascolare e del reclutamento dei fagociti.
I macrofagi sono cellule dell'immunita innata. Essi attaccano le cellule e le particelle antigeniche inglobandole nel loro citoplasma e distruggendole con i loro enzimi lisosomiali. Non sono muniti di specifici complessi di riconoscimento per strutture estranee come i linfociti (TCR) in realtà il loro potere fagocitante è molto debole ed efficace solo nei confronti di batteri extracellulari non capsulati e non virulenti cioè da soli non sono in grado di fronteggiare efficacemente una infezione seria da patogeni.
I macrofagi attivati a differenza di quelli semplici che fagocitano le cellule bersaglio (cioè dopo averle inglobate le distruggono con i loro enzimi lisosomiali) sono gli stessi macrofagi che però, attivati dalle citochine (in particolare IFNg) prodotte dai T linfociti helper nel corso dell'attivazione della risposta immunitaria specifica, diventano capaci di azione citotossica diventano cioè capaci di attaccare le cellule da lisare come i linfociti T citotossici emettendo molecole letali per la vita della cellula bersaglio (cellula infetta da virus o da parassiti endocellulari o cellula tumorale) che sopravviverebbero alla loro azione macrofagica pura e semplice cioè sopravviverebbero anche se fagocitate. In questo caso la loro azione si annovera con quella delle cellule citotossiche di cui si parlerè più appresso.
LE CELLULE CON FUNZIONI EFFETTRICI CITOTOSSICHE
Per cellula citotossica si intende la cellula che uccide la cellula bersaglio attraverso un meccanismo citotossico e non attraverso la fagocitosi. Il meccanismo citotossico consiste nell'emissione da parte della cellula citotossica di molecole mortali per la cellula bersaglio una volta avvenuto il contatto con essa.
Le cellule citotossiche non sono i fagociti che devono captare e inglobare il materiale da distruggere. Esse svolgono la loro funzione effettrice scaricando dopo il contatto con la cellula bersaglia all'interno di quest'ultima, le loro molecole citotossiche. Quindi la fase più importante in questo processo è la fase di contatto che può essere antigene specifica come nel caso dei linfociti T citotossici o antigene aspecifica come nel caso delle cellule NK o nel caso dei macrofagi attivati. Con il termine di antigene specifico o aspecifico si intende la specificità del contatto, ovvero il fatto che la cellula citotossica che attacca sia stata o meno progettata contro quello specifico gruppo antigenico il che nel caso delle cellule citotossiche è vero solo per i linfociti T citotossici non per le NK o i macrofagi attivati. Questo non significa che l'attività delle cellule NK o l'attivazione dei macrofagi sia indipendente dalla risposta immunitaria specifica perchè sia l'attivazione delle cellule NK sia quella dei macrofagi dipendono dalla liberazione di opportune citochine (IFNg,TNF ,MIF prodotte dai linfociti T helper (cioè da cellule derivanti dalla risposta immunitaria specifica).
Le cellule citotossiche sono:
I) Le cellule Natural Killer o cellule NK
II) Le cellule C citotossiche o linfociti T citotossici
III) I macrofagi attivati
Le cellule NK presenti nel sangue nei tessuti linfoidi e nella polpa bianca della milza sono come linfociti di grandi dimensioni però a differenza di questi non sono munite di TCR e quindi fanno parte dell'esercito dell'immunità innata o aspecifica. Più precisamente diremo che le cellule NK sono una variante dei linfociti T citotossici con i quali condividono i meccanismi di lisi ma non hanno azione antigene specifica perchè non dotate di TCR e non suscettibili di memoria immunologica. La loro attività citotossica può essere aumentata per azione di citochine come interferone e IL2.
Le NK attivate si chiamano LAK I bersagli delle NK sono le cellule infettate da virus e certe linee di cellule tumorali. Come già detto esse agiscono dopo aver aderito alla cellula bersaglio per liberazione di molecole tossiche, perforine ed altre.
Le cellule K
Un tempo si pensava che le cellule K fossero una forma particolare di NK oggi invece si parla di "attività k" di alcuni stipiti cellulari riferendosi al meccanismo per cui certe cellule citotossiche si ancorano al bersaglio (cellula da lisare) attraverso il legame ponte con anticorpi (IgG) facenti parte dell'immunocomplesso, ai quali si legano attraverso recettori per il frammento Fc posti sulla loro membrana. Con questo meccanismo (ADCC cioè A -dependent-cell mediated-cytotoxicity) l'ancoraggio al bersaglio risulta più forte e selettivo.
I linfociti T citotossici
I TCD8+ vergini escono dal timo e popolano i tessuti periferici. Essi sono i precursori dei linfociti T citotossici effettori (CTL) pertanto andrebbero definiti precitotossici (pre-CCTL). Questi incontrano l'antigene nei tessuti periferici ma questo incontro non è sufficiente a trasformare il linfocita pre- citotossico in citotossico però è sufficiente a creare la disponibilità del linfocita a ricevere i segnali di attivazione emessi dai linfociti Thelper in particolare le citochine Il2 maggiormente, ma anche IFN-γe IL6.
Che significa disponibilità? Significa che il contatto con la cellula presentante l'antigene induce nel linfocita l'espressione dei ricettori per IL2 e le altre citochine emesse dai linfociti Th1, quindi, l'attivazione del linfocita T citotossico presuppone la formazionedei Th1 dopo quei 4-7 gg. dall'incontro del macrofago con l' antigene. Naturalmente tutto questo avviene solo se esistono tra le molecole dell' invasore sequenze di determinanti antigenici cioè se esistono nell'invasore strutture antigeniche.
I macrofagi attivati, infine sono cellule citotossiche. Essi infatti, a differenza di quelli non attivati che fagocitano le cellule bersaglio (cioè dopo averle inglobate le distruggono con i loro enzimi lisosomiali) sono gli stessi macrofagi che, attivati dalle citochine (in particolare IFNg) prodotte dai linfociti T helper nel corso della risposta immunitaria specifica diventano capaci di azione citotossica cioè di attaccare le cellule da lisare come i linfociti T citotossici emettendo molecole letali per la vita della cellula bersaglio (cellula infetta da virus o da parassiti endocellulari o cellula tumorale) che sopravviverebbero alla loro azione macrofagica pura e semplice cioè sopravviverebbero anche se fagocitate.
Come vedremo i macrofagi hanno anche funzione di presentazione dell'antigene si comportano cioè da APC.