Il declino degli  ormoni nell’ invecchiamento e tentativi di terapia sostitutiva con complementazione ormonale

Gli ormoni, come abbiamo già detto a proposito degli estrogeni svolgono un ruolo determinante nell’instaurarsi di tutti i fenomeni fisiologici e patologici conseguenti ad invecchiamento.

Molti ormoni subiscono un importante calo nell’invecchiamento. Tale diminuzione si manifesta con  una  ridotta secrezione ipofisaria, surrenalica oltre che gonadica.

Tra gli ormoni più importanti che decrescono con il progredire dell’età la melatonina ,l’ormone della crescita (GH),il deidroepiandrosterone e il fattore di crescita insulino-simile-l (IGF-I) Nelle donne diminuisce in età postmenopausale anche il progesterone.

Poiché questo ormone in giovinezza controlla gli androgeni, nelle donne in età avanzata insorge un iperandrogenismo periferico relativo.

Il declino di tutti gli ormoni, sopratutto quelli gonadici è alla base delle ben note manifestazioni dell’invecchiamento con riduzione del desiderio sessuale e dell’attività intellettuale, affaticamento, depressione, diminuzione della massa magra corporea, ridotta capacità erettile negli uomini, alterazioni cutanee, diminuzione dei peli corporei, ridotta densità minerale dell’osso con conseguente osteoporosi, aumento del grasso viscerale e obesità.  

Quale di questi ormoni decade prima?

C’è motivo di credere, interpretando tutti i dati osservati, e per quanto detto nella puntata precedente, che la decadenza degli ormoni  gonadici sia all’origine  della decadenza di tutti gli altri ormoni per motivi logici e osservazionali.

La dimostrazione scientifica e rigorosa di quanto l’osservazione e la logica suggeriscono comporterebbe una mole gigantesca di studi di cui molti, comunque, sono già stati prodotti.

E’ forse oggi più importante una più rigorosa e attenta interpretazione dei molteplici dati che quotidianamente arrivano dai centri di ricerca di tutto il  mondo.

Stabilire comunque o ipotizzare quale tra gli ormoni che decadono nell’invecchiamento sia il “primum movens” è comunque importante perchè una eventuale terapia sostitutiva dovrebbe essere mirata alla complementazione  dell’ormone cardine.

Quali ormoni decadono nell’invecchiamento maschile e femminile: rapida carrellata

Analizziamo rapidamente  quali sono gli ormoni che decadono nell’invecchiamento  di uomini e donne, c’è da osservare che nelle donne diminuiscono significativamente con l’avanzare dell’età i livelli sierici di 17β-estradiolo, di DHEA, di progesterone, di ormone della crescita (GH) – e del suo ormone a valle, il fattore di crescita insulino-simile l (lGF-l).

Con l’avanzare dell’età, gli uomini presentano una riduzione dei livelli di testosterone fino a 1,6% l’anno, i livelli sierici di GH e di lGF-l si riducono significativamente, a partire dai 20 anni fino all’età avanzata,invece il 17β-estradiolo va incontro a modifiche trascurabili. Della natura di questi ormoni parleremo in dettaglio di seguito.

Nello stesso tempo, si riducono i livelli di testosterone e di lGF-l, ma in modo meno brusco rispetto al GH e al DHEA. Nelle donne, gli estrogeni diminuiscono rapidamente dopo la menopausa e fino al sessantesimo anno di età. Successivamente raggiungono un plateau e restano a livelli bassi.

In particolare la melatonina è il primo ormone che, con l’età, presenta una modifica dei livelli sierici ma tale diminuzione sembra piuttosto legata allo sviluppo dell’organismo che  all’invecchiamento dello stesso  infatti le concentrazioni dell’ormone cominciano a diminuire dal quinto al ventesimo anno di vita, raggiungono un plateau e restano a un livello basso fino ai 75 anni.

A nostro parere, e per i motivi  già spiegati nella puntata precedente, prioritaria  importanza  nel processo di invecchiamento è la riduzione  degli ormoni trofici  steroidici ovvero   estrogeni   testosterone e DHEA. E’ importante però tener presente che la concentrazione sierica  dei primi ma non quella del DHEA è legata con meccanismo a feed back negativo alla concentrazione degli altri ormoni steroidici, come il cortisolo. Se pertanto, è logico collegare l’invecchiamento dei tessuti e dell’organismo alla concentrazione plasmatico degli ormoni steroidici trofici è intuibile, per il citato meccanismo del feed back negativo, che una prolungata concentrazione elevata di cortisolo in circolo (che è l’ormone che ha sui tessuti gli effetti praticamente opposti a quelli degli ormoni trofici) possa  essere rappresentata come una situazione assimilabile all’invecchiamento indipendentemente dall’età anagrafica del soggetto che ne è affetto.

Nel 20% dei sessantenni e nel 35% degli uomini di età superiore a 80 anni i livelli di testosterone sono di 12 nmol/l più bassi rispetto al limite inferiore della norma. 

Per i motivi su esposti, gli ormoni steroidici furono  candidati alla terapia sostitutiva nell’invecchiamento dei diversi sessi.

Tuttavia poiché la terapia sostitutiva con testosterone negli uomini è stata correlata positivamente con l’aumento del rischio di cancro e, essendo stato dimostrato che nell’uomo che invecchia, GH e lGF-l svolgono le funzioni del testosterone, il GH è stato candidato alla terapia sostitutiva nell’invecchiamento maschile così come l’associazione estrogeni progestinici nella terapia sostitutiva in menopausa.

Ad oggi tuttavia  poiché gli effetti della complementazione con GH  devono essere ancora approfonditamente studiati, non esiste negli uomini un protocollo di trattamento dell’invecchiamento che utilizzi GH.

Quali ormoni decadono nell’invecchiamento: dettaglio

Abbiamo già parlato della caduta degli estrogeni nell’invecchiamento femminile. Analizziamo adesso rapidamente quali altri ormoni vengono progressivamente a mancare nel processo di invecchiamento.

·         Testosterone

Come abbiamo detto, nell’invecchiamento gli uomini presentano una riduzione dei livelli di testosterone  fino ad 1,6 all’anno. Il testosterone si riduce specie nella sua componente libera, metabolicamente attiva, quella non legata all’SHBG  (Sex Hormone Binding Globulin) circolante.

Analizzando meglio il processo si può constatare che il declino del testosterone è disomogeneo nelle varie decadi della vita di un uomo. La percentuale di soggetti compresi tra i 20 e i 40 anni che presentano bassi valori di testosterone, infatti è minima se paragonata alla fascia di età che va da 60 anni in su. Il quadro di vero e proprio  ipogonadismo nell’anziano si manifesta con il calo del desiderio sessuale con riduzione dei fenomeni erettili spontanei aumento del grasso viscerale diminuzione della massa magra ,ipotrofia muscolare rarefazione dei peli corporei ,riduzione della densità minerale ossea. Questo quadro è accompagnato da  riduzione di livelli circolanti di testosterone  al di sotto delle 8nml/Lo 231ng/dL

Sono stati effettuati molti studi  sul trattamento di anziani con opportune dosi di testosterone tali da complementare la carenza dell’ormone con l’avanzare dell’età.

In questi  studi  di terapia sostitutiva con opportune dosi di testosterone,  dati inequivocabili sembrerebbero essere, tra quelli positivi, l’aumento della forza fisica, la riduzione del tessuto adiposo, la maggiore densità ossea, il miglioramento della libido e della funzionalità sessuale, soprattutto negli uomini con ipogonadismo secondario.

In differenti studi, si è potuto valutare che la perdita media annuale del contenuto minerale osseo, in soggetti anziani sani, di sesso maschile è pari all’1-2%. Tale riduzione colpisce prioritariamente  l’osso corticale. Pur non essendo l’unico meccanismo responsabile, il calo degli androgeni plasmatici sembra pesare significativamente sulla perdita ossea dell’anziano.

Vari studi infatti mostrano una risposta positiva alla terapia con testosterone, risultante in un aumento della densità minerale ossea concomitante a una riduzione dei parametri biochimici di degradazione (calciuria, etc.). Bisogna però aspettare i risultati di studi più ampi.

È stato  ipotizzato un miglioramento delle funzioni cognitive. Per quanto concerne la funzionalità cardiovascolare, sono stati osservati sia miglioramenti sia un deterioramento.

Sarebbero stati evidenziati effetti negativi come  l’aumento del tasso di neoplasie prostatiche maligne non controllate, il peggioramento di una preesistente sindrome da apnea nel sonno, la poliglobulia e la ginecomastia. Come sono possibili dati contrastanti e,sopratutto,come è possibile che ci siano effetti positivi e negativi durante un trattamento di complementazione?

E’ difficile per gli  ormoni steroidici capire quale deve essere la quantità da somministrare per poter raggiungere, a livello sistemico, una vera e ottimale  complementazione  ,peraltro variabile da individuo a individuo

Il problema,è che, a parte la difficoltà di standardizzazione dei dati in studi multicentrici, è veramente difficile, somministrando ormoni steroidici raggiungere una concentrazione sistemica tale da realizzare una vera e propria complementazione ovvero il ristabilirsi di concentrazioni  pari a quelle fisiologiche  rimpiazzando la quantità persa.

Stabilire una dose adatta alla complementazione è particolarmente difficile nel caso del testosterone ai fini della terapia sostitutiva nell’invecchiamento maschile per due motivi fondamentali:

·         La carenza di testosterone nell’invecchiamento maschile è, entro un certo range, variabile da individuo ad individuo pertanto la dose efficace e complementare per uno potrebbe essere iperdosaggio per un altro con tutte le conseguenze che  derivano dall’esistenza di questo rischio.

·         Nei maschi che invecchiano non si incontra mai una concentrazione sistemica bassissima come nelle donne dopo la menopausa per cui nello stabilire una dose standard di complementazione ci si scontra con una importante presenza dell’ormone in circolo.

In realtà è stata proposta una terapia sostitutiva nell’uomo a base di testosterone ma solo negli uomini francamenti ipogonadici ovvero qualora i livelli circolanti di testosterone siano al di sotto delle 8nml/Lo 231ng/dL

Parlare comunque di dose di complementazione è improprio anche per la terapia ormonale sostitutiva nelle donne.

In questa infatti si somministrano dosi non complementari e comunque tali da generare una concentrazione sistemica  al di sotto di quella media nell’età fertile.

Il rischio nel dosaggio di ormoni steroidici è che la dose efficace per gli stessi è dell’ordine di picogrammi quindi se la dose stabilita genera una concentrazione ematica leggermente inferiore o superiore  alle esigenze del singolo organismo questo lieve deficit o eccesso può  suscitare  effetti sistemici rilevanti con possibile compromissione dell’omeostasi  di tutti gli altri   ormoni. Da qui la difficoltà di standardizzare la dose da somministrare. In breve, a tutt’oggi la possibilità il trattamento della senescenza maschile  con terapia ormonale sostitutiva  a base di testosterone presenta ancora molti dubbi da chiarire.

Nelle donne in menopausa da più di 9 anni i livelli serici degli androgeni sono ridotti.

Da alcuni studi sembrerebbe che  il trattamento con androgeni – fino al raggiungimento della concentrazione serica quasi fisiologica nelle donne (appunto complementazione) – può migliorare la densità ossea, la libido e la qualità della vita.

·         Estrogeni negli uomini

Gli estrogeni sono normalmente prodotti durante tutta la  vita anche negli individui di sesso maschile. Al contrario di quello che succede nelle donne, durante l’invecchiamento non è rilevabile un loro calo significativo.

Uno studio prospettico condotto su 375 uomini di età compresa tra i 45 e 85 anni, ha mostrato come ci sia una corrispondenza diretta positiva tra il livello di estrogeni, il testosterone biodisponibile e il testosterone serico libero.

L’insorgenza dell’osteoporosi è probabilmente correlata a bassi livelli di estrogeni anche nell’uomo, ma non è ancora noto quale ruolo abbia la carenza di estrogeni nell’insorgenza di patologie caratteristiche dell’invecchiamento  negli individui di sesso maschile .

Uno studio prospettico condotto su 375 uomini di età compresa tra i 45 e 85 anni, ha mostrato una correlazione positiva tra il livello di estrogeni, il testosterone biodisponibile e il testosterone serico libero a riprova che comunque, anche nell’invecchiamento, la condizione di salute è direttamente collegata alla ottimale concentrazione ematica di questi ormoni steroidici trofici.

Importantissimo è il dato emerso da alcuni studi che  negli uomini con alterazioni patologiche del metabolismo glucidico e massa corporea elevata i livelli serici di estrogeno risultano aumentati a riprova ancora una volta che le alterazioni della concentrazione ematica di ormoni steroidici trofici è condizione preliminare o parallela all’esistenza o all’instaurarsi di gravi patologie metaboliche.

Produzione di androgeni ed estrogeni a livello periferico

La precedente teoria che considerava la cute unicamente come organo bersaglio degli ormoni è stata da tempo rivista. 

La cute è in grado di produrre autonomamente ormoni, soddisfa tutti i criteri di un organo endocrino periferico indipendente e, per di più, è l’organo endocrino più esteso.

La cute sintetizza, metabolizza attiva o disattiva un vasto numero di ormoni come IGF, catecolamine, steroidi, vitamina D3 da precursori come colesterolo, retinoidi, carotenoidi, eicosanoidi, acidi grassi, DHEA e androstenedione. 

Normalmente, le diverse attività sono svolte da varie popolazioni cellulari cutanee, con conseguente allineamento degli effetti biologici importanti sia per l’omeostasi cutanea sia per l’intero organismo.

Negli uomini e nelle donne, una notevole percentuale di androgeni ed estrogeni è sintetizzata a livello locale nei tessuti bersaglio periferici (cute,grasso)dai precursori surrenalici  – il DHEA e l’androstenedione. 

Nei tessuti  periferici, il DHEA e l’androstenedione sono convertiti prima in testosterone ed estrogeni e, grazie all’azione della 5α-reduttasi,in 5α-DHT. Il testosterone in circolo è prodotto sia nella cute sia in altri organi periferici.

Questo spiega perchè  la pelle è responsabile delle notevoli quantità dei livelli circolanti di testosterone e di 5α-DHT. Il testosterone in circolo è prodotto sia nella cute sia in altri organi periferici.

Nelle donne, la stima più favorevole della formazione intracrina degli estrogeni nei tessuti periferici è dell’ordine del 75% prima della menopausa e di quasi 100% dopo la menopausa, fatta eccezione per un piccolo contributo del testosterone e dell’androstenedione prodotti a livello ovario e/o surrenalico

Pertanto, nelle donne post-menopausali, quasi tutti gli steroidi sessuali attivi sono prodotti nei tessuti bersaglio attraverso un meccanismo intracrino.

·         DHEA e DHEA solfato

Il DHEA è un ormone prodotto dalla corteccia surrenale in grande quantità. Esso è in grado di trasformarsi nei tessuti periferici in androgeni ed estrogeni ,appunto, suoi metaboliti (Vedi paragrafo soprastante). Il DHEA ha un debolissimo effetto androgenico diretto; probabilmente il suo compito fondamentale è quello di essere precursore della sintesi periferica di ormoni sessuali.

In vitro, il DHEA influisce sul rimodellamento della matrice extracellulare. Sono stati documentati un’inibizione dell’espressione della collagenasi nei fibroblasti del derma umano a livello di mRNA, la stimolazione dell’espressione del mRNA della stromelisina-1 e un lieve aumento del livello di mRNA del procollagene 1.

Questi dati si riferiscono, trattandosi di studi in vitro, ad una azione diretta  del DHEA e non dei suoi metabolici.

Dopo i 40 anni la concentrazione di DHEA nel sangue diminuisce circa del 2% all’anno. Per il meccanismo sovraesposto il calo della produzione di DHEA correlato all’avanzare dell’età è responsabile della riduzione della sintesi periferica di ormoni sessuali (trofici) androgeni ed estrogeni e ciò  è sicuramente correlabile all’intensificarsi dopo quell’età, dei fenomeni da invecchiamento.

Uno studio  importante è stato  condotto in doppio cieco e controllato con placebo,circa gli effetti della complementazione con DHEA mediante somministrazione di 50 mg di DHEA /die per un anno in soggetti anziani.

Questo studio in cui  sono stati trattati 280 soggetti sani di sesso femminile e maschile e di età compresa tra 60 e 79 anni ha dato i seguenti risultati:

·         un’attenuazione significativa dell’attività di degradazione dell’osso

·         un aumento dei parametri della libido nelle donne di età superiore a 70 anni.

Nelle donne che assumevano DHEA si osservava

·         un miglioramento della qualità della pelle in termini di idratazione, spessore epidermico, produzione di sebo e pigmentazione.

·         l’innalzamento dei  livelli di DHEA in circolo divenuti  simili ai livelli presenti da ‹‹giovani›› e parallelamente

·         un aumento di testosterone e 17β-estradiolo in circolo senza effetti collaterali  a riprova del fatto che l’attività antiinvecchiamento del DHEA è dovuta alla sua trasformazione nei tessuti periferici in androgeni ed estrogeni.

Invece, non è stato  documentato alcun effetto della somministrazione di DHEA nei maschi sani dopo un anno di terapia sostitutiva con DHEA (50 mg/d) mentre, gli uomini anziani con deficit parziale di androgeni in terapia sostitutiva con 25 mg/d di DHEA per un anno presentavano un miglioramento progressivo del tono dell’umore, dell’affaticamento e del dolore articolare.

Questi sono risultati molto importanti.

Noi crediamo, sulla base dei nostri studi e della nostra esperienza  che i risultati di questo tipo siano  attendibili anche se esistono altri studi, formalmente equivalenti con risultati abbastanza ambigui,mentre esistono altri studi che confermano parzialmente i risultati del primo.

Noi riteniamo che sia importante approfondire lo studio sulla possibilità di utilizzo del DHEA nella terapia ormonale sostitutiva dell’invecchiamento per un motivo fondamentale:il DHEA è fondamentalmente un precursore ormonale e, sicuramente i precursori ormonali, se utilizzati farmacologicamente, comportano effetti collaterali molto minori  degli ormoni stessi,perché, per essere attivati hanno bisogno di una biotrasformazione  all’interno dei tessuti bersaglio.

·         Progesterone

L’ormone sopprime l’espressione di alcuni membri della superfamiglia delle metalloproteinasi di matrice (MMPS)e riduce l’attività collagenolitica.

Le metalloproteasi di matrice (MMP) sono una famiglia di enzimi prevalentemente prodotti da cellule del tessuto connettivo, secreti  nella matrice extracellulare.

Le MMPs  operano una specifica attività proteolitica su gran parte dei costituenti della matrice extracellulare. I prodotti di degradazione delle proteine di matrice partecipano alla regolazione del comportamento cellulare; svolgendo un ruolo chiave nel regolare la degradazione della matrice extracellulare. Le  MMPs risultano coinvolte in numerosi processi di rimodellamento tissutale associati alla crescita ed allo sviluppo e in varie patologie.

L’effetto di soppressione del progesterone sulle metalloproteinasi di matrice è  osservabile durante la gravidanza ma non si evidenzia soltanto sul miometrio; esso è osservabile anche a livello cutaneo ed è associato all’aspetto di una pelle giovane.

Di conseguenza, la riduzione del progesterone con l’età può avere un ruolo nell’insorgenza dei cambiamenti osservati nella pelle durante il processo di invecchiamento.

Come abbiamo detto inoltre, poiché questo ormone in giovinezza   controlla gli androgeni, nelle donne in età avanzata insorge un iperandrogenismo periferico relativo.

Il progesterone è notoriamente associato ad estrogeni nella terapia ormonale sostitutiva in menopausa, sopratutto per la necessità di riprodurre  cicli ormonali fisiologici simili a quelli del  periodo fertile.

·         Melatonina

La melatonina, un ormone prodotto dalla ghiandola pineale sotto l’influenza dei recettori β-adrenergici, segue un ritmo circadiano di secrezione, e si ritrova nel siero con livelli bassi nel giorno e alti durante le ore notturne.

E’ una sostanza lipofila che può quindi diffondere liberamente attraverso le membrane.

La melatonina influisce sul bioritmo stagionale, sul ritmo sonno-veglia e modula i meccanismi di difesa immunobiologica. Il suo livello sierico condiziona la concentrazione di altri ormoni importanti.

La melatonina è un antiossidante.  Inoltre, poiché è una sostanza lipofila, ha la capacità di diffondere liberamente attraverso le membrane cellulari e di catturare i radicali liberi, soprattutto i radicali idrossile (∙OH), nella matrice extra e intracellulare. La sua efficacia come antiossidante sarebbe il movente dell’uso nel trattamento dell’invecchiamento, ma il suo utilizzo rimane comunque discutibile in quanto questo ormone è piuttosto correlato alla crescita dell’organismo che all’invecchiamento, quindi non si vede comunque una reale necessità di una sua complementazione. 

La  somministrazione orale di melatonina a qualunque fine è comunque inefficace perché a causa del suo metabolismo  di primo passaggio che supera il 90% l’aumento dei livelli della  stessa a livello sierico dopo somministrazione orale è minimo; dopo applicazione topica, invece, a causa della sua lipofilia  l’aumento dei livelli plasmatici è apprezzabile e duraturo. La via di somministrazione topica pertanto è  sicuramente quella elettiva.

·         GH

Gli effetti dell’ormone

La somatotropina (STH, noto anche con l'abbreviazione GH del nome inglese growth hormone cioè ormone della crescita) è un ormone proteico, sintetizzato, accumulato e secreto dalle cellule dell’adenoipofisi su stimolazione del growth hormone-releasing factor o GHRF, sostanza prodotta dall'ipotalamo.

Lo stimolo essenziale per la liberazione del GHRF è l'ipoglicemia (causata ad es. dal digiuno o da somministrazione di insulina).

La sua liberazione è stimolata anche dall'attività fisica intensa, dalla febbre, dagli stress, dalla tiroxina, istamina, serotonina, etc.

Il GH provoca la scissione delle molecole e dei grassi neutri e aumenta la glicemia, intervenendo nel mantenimento dell’omeostasi (mantenimento dell’equilibrio tra processi di degradazione e di ricostituzione) ematica degli zuccheri.

Circola nel sangue in concentrazioni molto basse (circa 10 milionesimi di grammo per litro). La vita media è di circa 20-30 minuti.

Viene prodotto durante tutta la vita, anche se superati i 31 anni i livelli iniziano a diminuire del 14% circa ogni dieci anni.

Il GH, attraverso la produzione di un altro ormone, il fattore di crescita 1 simile all'insulina (IGF-1), favorisce, per così dire, l'assorbimento degli aminoacidi, il che permette lo sviluppo muscolare; migliora la sintesi del DNA e RNA, rende più facile l'assorbimento dei carboidrati e aumenta la ritenzione dell'azoto.

Il suo più importante effetto fisiologico è quello di favorire lo sviluppo somatico (sviluppo del corpo): è la sostanza responsabile dell'accrescimento e la sua carenza provoca ritardi nello sviluppo e nanismo. Nell'infanzia e nell'adolescenza stimola la crescita e lo sviluppo sessuale, aumenta la massa muscolare e favorisce la formazione del tessuto osseo. Stimola in particolare l'accrescimento delle ossa lunghe nel soggetto giovane, mantiene e favorisce il trofismo dei muscoli, del fegato e del rene, coopera con gli ormoni androgeni nello sviluppo dei genitali esterni.

Tutti questi effetti sono attuati  solo in presenza di insulina.

L’iposecrezione di GH durante l’infanzia determina nanismo ipofisario, nel quali le proporzioni corporee sono del tutto normali.

L’ipersecrezione durante l’infanzia causa gigantismo ipofisario e anche in questo caso le proporzioni corporee sono del tutto normali. Se l’ipersecrezione inizia dopo il termine dell’accrescimento si ha acromegalia: le ossa della faccia, delle mani e dei piedi si ingrandiscono notevolmente.

·         IGF-1

gli effetti dell’ormone

Il fattore di crescita insulino simile (IGF-1 insuline-like growth factor), conosciuto anche con il nome di somatomedina,  è un ormone di natura proteica con una struttura molecolare simile a quella dell’insulina.

L’IGF-1 ha attività insulinosimile e promuove la proliferazione e la differenziazione cellulare, soprattutto a livello cartilagineo e muscolare (promuove l'attivazione delle cellule satellite).

La somatometidina  rappresenta il frutto della stimolazione epatica da parte del GH.

È con la mediazione dell’IGF-I che il GH svolge parte delle sue numerose funzioni sul metabolismo corporeo;

Come tutti gli ormoni di natura proteica anche l’IGF-1 ha bisogno di specifici recettori cellulari per esplicare la propria azione. Tali recettori si concentrano soprattutto in alcuni tessuti come quello muscolare, osseo, cartilagineo, cutaneo, nervoso e renale. La loro attività è molto simile a quella dei recettori per l’insulina e non a caso, una piccola quota di somatomedina viene captata proprio dai recettori insulinici.

Questo potente ormone viene prodotto soprattutto a livello epatico, ma anche nei condrociti che regolano la sintesi di cartilagine,nei fibroblasti di cui con meccanismo autocrino, stimola l’attività e la giusta proliferazione e in altri tessuti. Esso stimola l’attività degli osteoblasti aumentando il trofismo osseo ,favorisce lo smaltimento del tessuto adiposo. 

L’IGF-1 riveste un ruolo importantissimo nei processi di crescita del bambino e mantiene i suoi effetti anabolici anche in età adulta.

Molti dei suoi effetti  dipendono dall'interazione con il GH.

Si sta studiando l’utilizzo di questo ormone nella cura di patologie come il diabete, l’osteoporosi, la distrofia muscolare ed il nanismo. Tali malattie sono infatti correlate a ridotti livelli plasmatici di IGF-1 così come anche l’ipotiroidismo.

Gli obesi hanno in generale,ridotti livelli di GH ma normali valori di IGF-1.

Le funzioni biologiche della somotomedina si svolgono sia con meccanismo autocrino che paracrino/endocrino a seconda che i tessuti bersaglio siano gli stessi che lo producono (autocrino) o altri (paracrino se raggiunge tali tessuti con il liquido extracelllare, endocrino se il fluido di trasporto è il sangue).

La produzione locale di IGF-1 è molto importante perché molti effetti di questo ormone ricadono direttamente sulle cellule vicine (meccanismo paracrino).

Molte azioni del GH sono mediate dall’IGF-1 e viceversa. Al contrario della somatotropina (GH) i livelli plasmatici di somatomedina sono relativamente costanti durante la giornata e non subiscono le fluttuazioni tipiche degli altri ormoni anabolici, secreti a ritmo circadiano (GH,testosterone).
Le concentrazioni di IGF-1 aumentano gradualmente nell’età infantile e nella pubertà, per poi calare nell’età adulta.

Durante l’invecchiamento scende la concentrazione plasmatica  di IGF1.

Fisiologicamente i valori più bassi si riscontrano nell’infanzia e nella terza età. Tuttavia questo declino legato all’invecchiamento può essere prevenuto da un adeguato livello di attività fisica.

Un’intensa attività fisica infatti stimola dall'ipotalamo la liberazione di 
GHRF che induce la secrezione di GH dall’adenoipofisi.

Variazioni di IGF e GH con l’età

È noto già dagli anni ’70 che l’invecchiamento normale si accompagna ad un caratteristico declino dei livelli di ormone della crescita (GH).

Per spiegare il meccanismo alla base della diminuzione dei livelli plasmatici di GH, la maggior parte dei dati a nostra disposizione chiama in causa una riduzione netta della stimolazione ipofisaria da parte degli ormoni ipotalamici, piuttosto che un difetto primitivamente ipofisario.

Molto probabilmente, nell’uomo che invecchia, GH e lGF-l svolgono le funzioni del testosterone.

La riduzione dell’IGF-I è probabilmente da ricondurre ad una ridotta stimolazione epatica da parte del GH, piuttosto che ad una ridotta sensibilità del fegato allo stimolo. Questo dato viene confermato dall’aumento dei livelli di IGF-I dopo somministrazione di GH al soggetto anziano che ne è deficitario.

E’ interessante sottolineare come esista una correlazione positiva tra steroidi sessuali e secrezione di GH; è stata infatti dimostrata  una correlazione positiva tra  i valori di GH e  quelli di estrogeni e testosterone, il  che significa che nell’individuo anziano che abbia alti livelli di ormoni sessuali parimenti  alti risultano i livelli di GH.

È stato dimostrato che il GH promuoverebbe la produzione di IGF-I a livello gonadico, la quale sarebbe in grado di esaltare la risposta gonadica alle gonadotropine circolanti.  

In uno studio randomizzato condotto su 21 maschi sani (61-81 anni) con livelli serici di lGF-l inferiori a 350 E/l, trattati  con 0,03 mg di GH umano tre volte la settimana per un periodo di 6 mesi, sono stati osservati una riduzione di 14,4% del tessuto adiposo, un miglioramento di 1,6% della densità ossea e un aumento di 7,1% dello spessore cutaneo. L’aumento di 8,8% della massa muscolare si è verificato solo in pazienti con deficit di GH.

Sono stati segnalati effetti collaterali anche  di notevole entità come edema periferico, dolore e tumefazione articolare, ginecomastia e intolleranza al glucosio.

Anche se i risultati ottenuti non sembrerebbero trascurabili c è da notare comunque che effetti simili possono essere ottenuti con l’esercizio fisico

Più importanti i risultati  ottenuti in uno studio in cui furono  analizzati i livelli serici di IGF-1 in 250 uomini di età attorno ai 70 anni .

Da questo studio è emerso che gli uomini  con livelli serici di IGF-1 vicini ai livelli della giovinezza  avevano parimenti elevati i  livelli di testosterone, la  massa muscolare e grassa simile a quella giovanile a prova che i livelli dei tre ormoni nell’invecchiamento seguono una decadenza sincrona.

Questi soggetti non presentavano particolari caratteristiche del metabolismo ormonale né seguivano particolari regimi alimentari. Nello stesso tipo di studio le alterazioni dei livelli serici di lGF-l non risultavano altrettanto evidenti nei soggetti di sesso femminile.

La cute è un organo endocrino periferico indipendente

La cute è in grado di produrre autonomamente ormoni.

Essa è  un organo endocrino periferico indipendente e, per di più, è l’organo endocrino più esteso. Questo è ormai acclarato. Evidenze sempre più numerose indicano che la cute umana produce ormoni che vengono rilasciati in circolo e sono importanti per la funzionalità dell’intero organismo.

lGF-l, le proteine leganti lGF, i derivati della propiomelanocortina, le catecolamine, il testosterone e  estrogeni  e la vitamina Dз sono formati nella cute dal colesterolo, dai retinoidi, dai carotenoidi, dagli eicosanoidi e dagli acidi grassi. La cute ha un corredo enzimatico ricco e complesso paragonabile a quello delle surrenali e gonadi tale da poter metabolizzare  gli ormoni e attivarli o disattivarli.

Gli ormoni esercitano la propria funzione biologica sulla cute attraverso l’interazione con recettori altamente specifici.

Normalmente, le diverse attività sono svolte da varie popolazioni cellulari cutanee, con conseguente allineamento degli effetti biologici importanti sia per l’omeostasi cutanea sia per l’intero organismo. I  fibroblasti del derma potrebbero essere più importanti di quelli del fegato nella regolazione della riserva circolante di alcune proteine leganti importanti ormoni.